Bakteri Penyebab Kanker Kolorektal

Sahabat.com - Penelitian terbaru yang diterbitkan dalam jurnal Nature mengungkap bagaimana bakteri tertentu, seperti strain Escherichia coli yang mengandung polyketide synthase (pks) island, yang mengkode enzim untuk memproduksi genotoksin kolibaktin, dapat meningkatkan risiko kanker kolorektal. Penelitian ini menguji apakah pemblokiran mekanisme pengikatan racun dapat mencegah terjadinya kanker kolorektal.

Kanker kolorektal mempengaruhi lebih dari dua juta individu di seluruh dunia setiap tahun dan merupakan salah satu penyebab utama kematian terkait kanker. Studi menunjukkan bahwa penyakit ini berhubungan dengan gaya hidup Barat yang kurang aktivitas fisik dan pola makan yang tidak sehat. Insidensi kanker kolorektal semakin meningkat, terutama pada orang yang berusia di bawah 50 tahun. Bukti kuat menunjukkan peran disbiosis mikrobioma usus dan beberapa bakteri spesifik dalam mempromosikan kanker kolorektal.

Strain patogen E. coli dan Fusobacterium nucleatum telah diidentifikasi sebagai faktor risiko kanker kolorektal. Beberapa strain E. coli diketahui membawa gen yang memungkinkan produksi kolibaktin. Racun ini menyebabkan kerusakan pada asam deoksiribonukleat (DNA) dan telah ditemukan terkait dengan penyakit radang usus serta kanker kolorektal. Hal ini juga menunjukkan bahwa peradangan yang dipicu oleh bakteri dapat memperburuk perkembangan kanker kolorektal.

Dalam penelitian ini, para ilmuwan menyelidiki mekanisme pengikatan yang memungkinkan racun kolibaktin yang diproduksi oleh strain E. coli 11G5 pks+ menyebabkan kerusakan DNA berupa putusnya untai ganda dan penahanan siklus sel, untuk lebih memahami bagaimana strain bakteri patogen ini berkontribusi pada perkembangan kanker kolorektal.

Penelitian sebelumnya pada organoid usus manusia melaporkan bahwa kolibaktin secara langsung mengikat DNA, menyebabkan mutasi yang sering ditemukan pada pasien kanker kolorektal. Namun, proses yang memungkinkan bakteri E. coli pks+ berinteraksi langsung dengan sel usus dan mekanisme melalui kolibaktin yang mencapai DNA sel inang masih belum jelas.

Untuk menyelidiki bagaimana E. coli pks+ berkontribusi pada kanker kolorektal, para peneliti melakukan serangkaian eksperimen menggunakan model tikus dan kultur sel. Mereka menggunakan model tikus dengan penghalang usus yang rusak untuk mempelajari interaksi antara strain E. coli pks+ dan lapisan usus. Tikus tersebut terpapar oral pada strain E. coli pks+ untuk mengamati perkembangan tumor yang terkait dengan infeksi bakteri.

Metode histopatologi dan imunostaining dilakukan pada sampel jaringan setelah empat minggu untuk mengevaluasi beban tumor, mengukur keberadaan E. coli, dan menilai tingkat invasi di kolon. Ukuran koloni bakteri dan lokalisasinya di epitel usus diperiksa menggunakan mikroskop elektron pemindaian.

Tingkat peradangan ditentukan dengan menganalisis penanda peradangan seperti C-X-C motif chemokine ligand 1 (CXCL1) dan interleukin (IL) 17A serta IL-1β. Selain itu, analisis transkriptomik dilakukan untuk memeriksa ekspresi gen-gen terkait tumor pada sel epitel dan sel imun di kolon.

Peneliti juga menggunakan strain mutant E. coli pks+ 11G5 yang tidak mengandung kolibaktin, atau salah satu dari dua gen adhesin fimbrial bakteri, FimH atau FimlH, dan membandingkannya dengan strain liar 11G5 untuk menilai kemampuan mereka dalam mengikat sel epitel dan menyebabkan kerusakan DNA. Penelitian ini juga menggunakan kultur sel kolon manusia untuk mengukur kerusakan DNA melalui uji kerusakan in vitro yang melibatkan imunofluoresensi dan sitometri aliran.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa infeksi dengan strain E. coli pks+ 11G5 mendorong perkembangan kanker kolorektal pada tikus yang memiliki penghalang usus yang melemah. Tikus yang terinfeksi strain E. coli pks+ 11G5 mengembangkan indikator tumor yang lebih parah, seperti invasi tumor yang lebih tinggi dan peningkatan berat kolon, dibandingkan dengan tikus kontrol yang tidak memiliki penghalang usus yang rusak.

Selain itu, dibandingkan dengan strain kontrol E. coli yang tetap berada di lumen usus, strain E. coli pks+ 11G5 mampu menempel kuat pada sel epitel dan menginvasi lapisan usus, membentuk koloni bakteri besar yang langsung berhubungan dengan sel epitel kolon. Hal ini menunjukkan bahwa strain E. coli pks+ 11G5 mendorong perkembangan kanker kolorektal dengan menyusup ke dalam jaringan kolon.

Tikus yang terinfeksi juga menunjukkan tingkat sitokin pro-inflamasi yang lebih tinggi, seperti IL-17A, IL-1β, dan CXCL1. Analisis transkriptomik juga mengungkapkan aktivasi jalur yang mempromosikan perkembangan tumor, seperti jalur transisi epitel-ke-mesenkim.

Namun, hanya tikus yang terinfeksi dengan strain E. coli 11G5 penghasil kolibaktin yang menyebabkan peningkatan kerusakan DNA. Selain itu, gen adhesin fimbrial bakteri terbukti krusial bagi efek promosi tumor dari E. coli pks+ 11G5, karena strain mutant yang tidak memiliki gen adhesin gagal menempel dengan erat pada sel epitel. Tikus yang terinfeksi dengan strain mutant FimH dan FimlH mengalami pertumbuhan tumor yang lebih rendah, invasi epitel yang lebih sedikit, dan kerusakan DNA yang lebih sedikit.

Sebagai kesimpulan, penelitian ini melaporkan bahwa perkembangan kanker kolorektal yang terkait dengan infeksi E. coli pks+ memerlukan adhesi bakteri yang kuat pada sel epitel kolon dan induksi kerusakan DNA oleh kolibaktin. Menargetkan adhesin bakteri seperti FimH dan FimlH dapat memberikan strategi terapeutik potensial untuk memperlambat perkembangan kanker kolorektal yang didorong oleh bakteri.